| A2: Integrin-vermittelte Zell-Matrix-Interaktionen im Mesangium normaler und pathologisch veränderter Glomeruli Glomerulosklerose und Proliferation glomerulärer Zellen sind Hauptmerkmale chronisch-progredienter Glomerulopathien, die schließlich zum Funktionsverlust der Nieren führen. Die beteiligten Pathomechanismen sind nur unvollständig bekannt. Integrinen kommt dabei als Rezeptoren für die vermehrt abgelagerten extrazellulären Matrixmoleküle eine wichtige Bedeutung zu. Mehrere Integrine sind bei glomerulären Erkrankungen verstärkt im Glomerulus nachweisbar. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich schwerpunktmäßig mit der alpha8 Integrinkette, da sie im Glomerulus sehr stark exprimiert, ihre Funktion dort aber nicht untersucht ist. Außerdem untersuchen wir die Regulation von alpha8-Liganden, wie z.B. Fibronektin oder Osteopontin bei glomerulären Erkrankungen.
Unsere bisherigen Befunde zeigen, dass die alpha8 Integrinkette glomerulär ausschließlich in Mesangiumzellen exprimiert und bei experimentellen Glomerulopathien, wie Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie und hypertensiver Nephrosklerose, vermehrt präsent ist. Auch bei humanen glomerulären Erkrankungen ist eine veränderte Abundanz von a8 nachweisbar. Ziel unserer Studien ist es, die Funktion von alpha8 im gesunden und erkrankten Glomerulus aufzuklären. Zur Klärung der Rolle von alpha8 im gesunden Glomerulus, untersuchen wir die Nieren alpha8-defizienter Mäuse. Glomeruli alpha8-defizienter Mäuse entwickeln sich, bis auf subtile Änderungen, weitgehend normal, was dafür spricht, daß das Fehlen von alpha8 kompensiert werden kann, möglicherweise durch Hochregulation anderer Integrine. Der Frage, welche Bedeutung alpha8 für die Entwicklung und Progression glomerulärer Erkrankungen zukommt, wurde durch Induktion verschiedener Glomerulopathien in alpha8-defizienten Mäusen nachgegeangen. Die Ausheilung einer Habu Nephritis ist in alpha8-defizienten Mäusen deutlich verzögert und im Verlauf der DOCA-Hypertonie sind die glomerulären Schäden in alpha8-defizienten Mäusen schwerer. Diese in vivo Befunde stützen die Hypothese, daß mesangiales alpha8 wichtig ist für die Aufrechterhaltung der glomerulären Kapillarstruktur unter entzündlichem oder mechanischem Stress der Glomeruli. Darüberhinaus untersuchen wir die Beteiligung von alpha8 an der Adhäsion, Migration und Proliferation kultivierter Mesangiumzellen. Studien in alpha8-defizienten und alpha8 überexprimierenden Zellen zeigen, dass alpha8 die Zelladhäsion fördert, die Proliferation und Migration jedoch eher inhibiert.
| Projektleitung:
Prof. Dr. Andrea Hartner, Prof. Dr. med. Karl F. Hilgers
Stichwörter:
Glomerulopathien, Mesangiumzellen, extrazelluläre Matrix, Zell-Matrix-Interaktionen, Zellproliferation, Integrine, alpha8 Integrin, alpha8 Integrin-defiziente Mäuse
Laufzeit: 1.1.1999 - 31.12.2004
Förderer:
Deutsche Forschungsgemeinschaft
| | Publikationen |
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| Hartner, Andrea ; Schöcklmann, H.O. ; Pröls, F. ; Müller, U. ; Sterzel, R.B.: Alpha8 integrin in glomerular mesangial cells and in experimental glomerulonephritis. In: Kidney Int. (1999), Nr. 56, S. 1468-1480 | | Hartner, Andrea ; Haas, Christian ; Plasa, I. ; Amann, Kerstin U. ; Sterzel, R.B.: Alpha8 integrin is important for post-mesangiolytic reconstitution of glomeruli in mice. In: Journal of the American Society of Nephrology (2000), Nr. 11, S. 528A | | Sterzel, R.B. ; Hartner, Andrea ; Schlötzer-Schrehardt, U. ; Voit, S. ; Hausknecht, B. ; Braghetta, P. ; Doliana, R. ; Colombatti, A. ; Gibson, M.G. ; Bressan, G.M.: Elastic fiber proteins in the glomerular mesangium in vivo and in cell culture. In: Kidney Int. (2000), Nr. 58, S. 1588-1602 | | Sterzel, R.B. ; Hartner, Andrea ; Hilgers, K.F. ; Bressan, G.M.: Contribution of the mesangium to elastic strength and anchorage of the glomerular capillary tuft. In: Contributions in Nephrology (2001), Nr. 131, S. 132-141 | | Hartner, Andrea ; Porst, M. ; Gauer, S. ; Pröls, F. ; Veelken, Roland ; Hilgers, K.F.: Glomerular osteopontin expression and macrophage infiltration in glomerulosclerosis of DOCA-salt treated rats. In: American Journal of Kidney Diseases (2001), Nr. 38, S. 153-164 | | Hartner, Andrea ; Hilgers, K.F. ; Bitzer, M. ; Veelken, R. ; Schöcklmann, H.O.: Dynamic expression patterns of TGFbeta2 receptors in experimental glomerulonephritis. In: Journal of Molecular Medicine (2003), Nr. 81, S. 32-42 | | Haas, C.S. ; Amann, Kerstin U. ; Schittny, J. ; Blaser, B. ; Müller. U. ; Hartner, Andrea: Glomerular and renal vascular structural changes in alpha8 integrin-deficient mice. In: Journal of the American Society of Nephrology (2003) | | Bieritz, Beate ; Spessotto, P. ; Colombatti, A. ; Jahn, A. ; Pröls, F. ; Hartner, Andrea: Role of alpha8 integrin in mesangial cell adhesion, migration and proliferation. In: Kidney International (2003) | | Hartner, Andrea ; Cordasic, N. ; Klanke, B. ; Veelken, R. ; Hilgers, K.F.: Strain differences in the development of hypertension and glomerular lesions induced by desoxycorticosterone acetate (DOCA)-salt in mice. In: Nephrology, Dialysis and Transplantation (2003) | | Gauer, S. ; Hartner, Andrea ; Hauser, I.A. ; Fierlbeck, W. ; Eberhardt, W. ; Geiger, H.: Differential regulation of osteopontin expression in the clipped and nonclipped kidney of two-kidney, one-clip hypertensive rats. In: American Journal of Hypertension (2003), Nr. 16, S. 214-222 |
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